“新”“老”有别！揭秘抗体药开发的真正难点

　　医药网9月1日讯　据记者不完全统计，自今年以来，数十个单抗药物获批进入临床阶段，其中既有嘉和生物、丽珠集团等老牌抗体企业，也有华兰生物、桂林三金等新抗体玩家，有分析认为未来几年国内抗体市场将迎来“开花结果”的关键阶段。

 

　　在近日由恺思俱乐部和每日单抗联合举办的创新抗体药物沙龙上，来自业内抗体领域多位专家分享了各自对国内抗体药物发展机遇与挑战的理解。

 

 

　　中国拥有全球生物类似药研发总量的一半，但未来并非一路坦途。应理性研发，关注成本因素

 

　　据汤森路透《2015年中国生物类似药发展报告》，目前中国是拥有生物类似药研发状态数量最多的国家，其中单克隆抗体已经成为许多中国企业竞争的主要领域，约占整个生物类似药总量的50%。

 

　　然而，有专家向记者坦言，对目前生物类似药在国内的情况并不乐观。“大分子的复杂性决定了企业在研发过程中需要不断把生物类似药与原研药进行比较调整，其研发成本并不会比新药低多少；其次，可以开发的生物类似药都已经有数家企业布局了，几乎没有新的研发空间；此外，即使市场能够容纳得下这么多企业，最终可能仅有少数几家获得利润，企业还是应该理性对待生物类似药研发。”

 

　　记者查询上述报告发现，在中国生物类似药研发状态列表中，阿达木单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗等全球销售额位列前茅的单抗药物尤为受到企业青睐，研发阿达木单抗生物类似药的企业多达20家以上，横跨临床前至临床等不同阶段，跨国药企安进、LG科学也位列其中。

 

　　嘉和生物CEO周新华博士认为，在目前审评审批加速的背景下，PD-1抗体这类创新药和传统单抗的生物类似药已经站在了同一起跑线上，而后者还需要获得昂贵的原研药，同时验证与原研药之间的相似性，这一点对于药企而言存在很大挑战，“要想清楚有限的资金到底用在哪里更合理？另一个巨大挑战在于：一些进口小分子重磅药物已有通过国家谈判降低50%价格的先例，进口大分子药也许会出现类似的情况，对于本土生物类似药企业而言，是否考虑过价格降低到原研药的50%以下才有可能赢得市场竞争？”

 

　　周新华表示，“生物类似药一旦上市销售并不会像期盼的那样理想，企业在有限资金的支持下应当尽量及早地满足投资回报，我们的理念是通过研发生物类似药建立团队，以尽快积累经验跳到fast-follower阶段，最后在有可能的情况下进入全新的领域。”

 

 

　　双特异性抗体只是一种联合治疗吗？其立项价值何在？作为最令人瞩目的新抗体，其关键性的挑战是什么？

 

　　随着生物技术的不断发展和完善，抗体偶联药物、工程化抗体、多靶点抗体等新型抗体正引发产业界的研究和投资热情。据IMS Health预测，新型抗体销售额在2017年将增至21.1亿美元，2021年将增至56.7亿美元。

 

 

　　其中，双特异性抗体是最令人瞩目的研发方向之一。Blincyto（Blinatumomab）是美国FDA审批的第一个双特性抗体类药物，该药物通过使用一种名为BiTE（双特异性T细胞衔接器，bispecific T-cell engager）的早期技术同时针对细胞表面的CD19抗原和T细胞表面的CD3抗原。但由于Blincyto的半衰期非常短，患者不得不通过输液泵持续静脉给药，这就给药物的应用范围带来了很大的局限性。

 

　　EpimAb公司CEO吴辰冰博士对此分析指出，“这是由技术本身造成的，所以抗体药物，特别是双特异性抗体，目前在临床使用上最大的问题是一些技术壁垒迟迟没有被突破。”

 

　　据记者了解，双特异性抗体在成药性和规模生产上都存在非常大的挑战，尽管几乎所有大型药企都进行了相关布局，但实际进入临床阶段的项目并不多，往往要依靠一些公司独特的技术操作，比如双特异性抗体技术平台Genmab、Xcencor等就与吉利德、诺华多家业内知名药企达成了合作协议。“这些现有技术平台普遍需要借助基因工程手段，大多不能充分利用已有抗体，如果在生物学机制上已经通过验证的抗体能够被充分利用，那么双特异性抗体产品的开发风险就有可能大大降低。”有专家如是指出。

 

　　作为专注于开发双特异性抗体技术平台EpimAb的创始人，吴辰冰表示，“我们在设计双特异性抗体平台的时候有3个考虑：第一，必须是通用型的技术，我们希望把任意两个抗体放在一起就能做成一个双特异性抗体，从而能够充分利用已有抗体；第二，使用必须非常容易，我们希望结构越简单越好，不需要肽类连接物（peptide linkers）、公共轻链（common light chain）和定点突变（mutation）；第三，必须要能做成药物且满足药物研发过程中的一切需求，包括稳定性、药代动力学（PK），以及利用现在已有的技术生产等。”

 

　　那么，企业做双特异性抗体到底能为患者带来多少益处？是不是仅仅是一个联合治疗？“如果只是联合治疗，意义就不是特别大。”吴辰冰指出，无论从生产成本、临床试验还是病人使用的角度来看，开发联合疗法难度都很大；另外，从目前中国临床开发的实际路径来看，国内并不允许两个同在试验阶段的药物进行联合治疗，“相较之，双特异性抗体在监管、成本、市场上都具有一定优势，是弯道超车很好的机会，未来大有用武之地。”

 

　　此外，具有分子量小、稳定性好等优势的单域抗体也获得了业界的关注。药明康德生物新药研究副总裁李竞博士表示，“目前市场上还没有一个真正成熟的单域抗体获批，正如当初鼠源抗体问世时面临的质疑一样，其在成药性、免疫原性方面都存在着很多不确定性，企业有多大的勇气去承担这样的风险？尤其在人源化抗体、全人源抗体等传统技术平台比较成熟的背景下，如果是我，我会反思自己选择这个新的平台具有什么样的意义？”