52个细节答疑：官方关于仿制药一致性评价的表述

　　医药网9月8日讯　7月26日，国家总局在广州召开了“仿制药质量和疗效一致性评价培训班”，根据答疑录音，整理笔记如下。无删减，力争客观。这份答疑整理不是很完美，但很多回答具有实际指导意义。如果对某一内容有异议，可以提出来，希望大家可以一起探讨，将不一致的声音变为一致。

 

　　1. 在1622个品种里面，如何再次申报问题：

 

　　答：临床生产和研制现场核查在本次一致性评价没有进行单独制定规则，规则一直是在注册生产现场检查、研制现场和临床核查里面使用的，所以执行标准应当是一个标准，不存在新标准和旧标准的问题，标准是一样的。

 

　　2. 参比制剂的寻找：

 

　　答：自制产品为胶囊，但参比为片剂，是否可行？这种改剂型的品种还需进一步研究。

 

　　3. 处方工艺、包装是否必须与原研一致：

 

　　答：任何讲解中都没有说要必须一致，这不是一个必须的条件。

 

　　4. 是否质量一致和生物等效就可以？

 

　　答：具体品种具体分析。看他的意思是不用做溶出曲线，但对我们来说，溶出曲线工作做得认真一点、细致一点、找出一个特征的溶出曲线，来对生产质量进行可控，也是本次一致性评价的重要内容。

 

　　5. 如果具有区分力的溶出曲线进入质量标准涉及变更，变更的质量标准由哪里批准？

 

　　答：最终进入质量标准的为溶出度，在溶出曲线上可以找到一到两个点来制定溶出度。若现在的质量标准里没有溶出度（等于增进项目），或者现在有溶出度，但选择的指标不是很合适，或者在这次溶出曲线的研究过程中溶出条件发生改变，这些都涉及到质量标准的变更，属于药典委员会里的，如果是已经上药典的品种或者是注册标准的，应该是需要联系药典委员会提出变更标准。

 

　　6. 阿莫西林胶囊《中国药典》标准为30min达到80%，但参比制剂的溶出速度很慢，达不到80%，那一致性评价如何通过药典？

 

　　答：该产品为何慢，原因是什么，需要做适当的分析：30min溶出达到80%是否合理。药典的溶出限度也不一定是非常到位的，以前30min达到80%就算溶出了，但也许当时我们的条件较剧烈，或者在溶出介质中加入增溶剂或者表面活性剂。我不知道阿莫西林胶囊的溶出条件，但30min达到80%是否合适，参比制剂的溶出条件与中国药典的溶出条件是否一致，哪个更合理，这个需要具体分析，分析后才能做出回答。

 

　　7. 相同品种收载于日本橙皮，一致性评价可否直鉴收载的方法？

 

　　答：到底使用什么样的方法，使用哪里收载的，什么地方收载的溶出介质，或者你所查阅的文献，都可以作为溶出曲线方法建立溶出介质的选择；溶出度可否直接拿来用，可以用，用完后关键是看做出的结果是否适合你的品种。

 

　　8. 参比制剂批内和批间差异较大，第一个取样点变异系数大于20%，其余的取样点也大于10%，如何进行f2的比较？

 

　　答：首先第一要确认是否参比制剂是否真的是批间批内差异大，或者该差异由你自己的方法产生的，是否是因方法导致批间批内差异大。如果方法没有问题，是区分力适度的方法，参比制剂确实批内批件不均一，那么该样品实际上是不能作为参比制剂的，应该需要换参比。

 

　　9. 大规格与小规格胶囊在处方与工艺完全相同只是装量不同，体外溶出曲线可否只与大规格进行对比？

 

　　答：实际上两个规格都要做，虽然处方与工艺完全相同，但他们的主药含量不一样；主药含量不同，有可能体外溶出是不一致的，这还是需要通过实验来进行验证。

 

　　10. 体外溶出、体内外的不是完全相关的：

 

　　答：体内外的不是完全相关的，直接做BE风险肯定有点大，但并不是说一定不等效，在这种情况下，我们当然是以BE结果为最终判断结果，即体外的溶出和体内的不一样，但我们也要对该品种建立一个有区分力的溶出曲线，这跟做BE是两回事。那么BE算不算？当然还是以BE的试验为最终的判断。那么建立4条曲线不完全一致，但有区分力的，是否可以通过？如果BE通过了并且一致的，而且溶出曲线具有区分能力，那么我们觉得应该是通过的，但是你的溶出曲线对于你以后再生产还是应该和你通过BE的样品是完全一样的，溶出曲线应该是完全一样的，这样就能保证以后的产品也是能够生物等效的。

 

　　11. 原料药的杂质谱与原研的制剂比较，杂质谱多了两个小于万分之一的杂质：

 

　　答：杂质谱的分析，需要跟原研制剂在相同的色谱条件下进行比较，如果杂质很小，根据SOS规定，只要千分之一以上，就需要标定该杂质为何物；若非常小，低于万分之一的杂质，如果万分之一非常灵敏（万分之一已经到检测限以下），根据SOS规定，万分之一的需要根据每天服用的剂量来分析。我觉得这实际上是一个综合的判断：与原研相比，你多的杂质是什么东西，能不能说明，另外，量是不是相对多，如果量比较大，超过千分之一甚至是千分之二以上，那么你要作出该杂质到底是什么东西，是否会影响药效，是否有毒副作用；如果非常低甚至万分之一，那么能不能重现，一般万分之一是一个基本的检出限，是每一批都能重复出现，还是说只是偶然的情况才出现的，这都需要根据具体问题来具体判断。但是如果万分之一是一个已知的具有毒性的杂质，根据国外药典，如USP、EP，他们对原料药的控制，对于已知毒性的，我见到的最低的能控制到0.1PPM，所以也不能说万分之一我们就控制住了，这个需要根据具体的杂质（是降解的还是过程的），毒性有多大，具体的结构，这都有。所以，我现在不能坐在这里跟你说万分之一以下的就不控制，或者多了两个就可以，这个现在很难说，需要你自己进行进一步的研究。

 

　　12. 境内使用同一条生产线生产，在美国、欧盟、日本上市的，原境内上市申报资料是2005年上报的，其与最近获批的申报资料有些区别，这是否会影响到审批结论：

 

　　答：问题写得不是太具体，我觉得可能是说国内注册资料和国外最新的注册资料是有区别的，对于这一点上，实际上，我理解的是现在强调的是注册上的许可，同时又强调同一条生产线，使用的是相同的处方工艺和相同的管理来生产的制剂，通过一致性评价来证明这个是一致的，这是前提。在申报资料上的区别，我不知道你是不是在欧美新的有工艺的变更，该变更的工艺是否影响产品的质量，道理上你应该是借这次一致性评价把国内上市资料和国外上市的资料一致的是前提，如果涉及到补充申请注册，这次也要把全部相关的要加上评价的结论，一致的结论前提是这些质量都是一致的。

 

　　13. 一致性进口注册是六月出台的，国外参比制剂是在六月之前购买的，那么这些6月之前购买的参比制剂是否能用于药学研究？

 

　　答：我觉得如果它符合各种要求，只是时间上的问题，那么你做研究是没有问题的，只要你保证你使用这个东西的质量，做研究是可以的。

 

　　14. 关于一致性评价生产检查批是否可用于上市销售？

 

　　答：如果一致性评价的批次是安全有效的，且产品都是在合法合规的前提下生产的，那么是可以上市销售的，没有说不能。

 

　　15. 参比制剂的规格：橙皮书里收载的规格与本厂或生产的不同，有的是收载的是大规格，做的是小规格，有的是收载的是小规格，做的是大规格

 

　　答：这个问题还有包括剂型的不一致，统一的来看的话，就是说存在问题。这个问题刚才也讲到，并没有明确的结论，而是还需要研究，并且我们得到的信息比较少，所以我们不知道你的规格的审批或者剂型的审批的合理性在哪里，所以建议大家先备案，还有一个问题，我可以同时选美国的，也可以同时选欧盟的，那是不是可以，我觉得这个最好有一个先后顺序，在备案的时候要说明首选的是什么。

 

　　16. 按照总局文号，07年10月1号前批准上市的，需要在在18年之前完成一致性评价，那么我10月1号之后获得上市许可的，是不是不需要在18年底完成上市申报，如果在18年之后是否就不受理了？

 

　　答：文件里说得很清楚，对于2007年10月1号前批准上市的，要在18年完成。实际上，对于这些品种，尤其是我们在287个目录当中强制性要求，当然，你在做的过程中如果有各种情况的发生，也可以到2021年，这些特殊情况如临床试验，这个是需要时间的。另外，扣文件的字眼的话，10月1号之后的，并没有要求你在18年底完成，这个是没有问题的。但是，实际上大家都知道，对于一致性评价，还有好多好的政策，如果人家完成了你没完成，在市场上是否会不利，所以这一块虽然我们没有强制要求；另外，文件刚出台时，也有人问有些品种不在范围内，那是否这些品种不能参加一致性评价？其实不是的。

 

　　17. 一致性进口：

 

　　答：一致性进口是我们总局为了大家开展药学研究，其中也包括一致性评价，而出台的政策，无论是用于仿制药还是一致性评价，我这里有一个国外的药品，如果有证是一种情况，但如果没有证、在国内没有上市许可的出去买有多方不便，大家关注到一致性评价文件征求意见稿和最终发布稿之间是有很大的改变，我个人认为主要的改变是将原来制约这件事的很多瓶颈都去掉，那么这里面就涉及到两个问题：对于进口对照药品的国外获准上市证明自己（可提供国家药品上市合法的证明文件、尽快上市的药品进口说明书或国家药品监管部门网站公开信息的）他的问题是这三项是都要还是自己选择，我个人觉得是三项里每一项都可以，当然你三项都获得是最好的。

 

　　18. 一致性进口申报材料提交通道什么时候打开，广东省对提交资料有哪些，是3选1还是1+2选1？

 

　　答：这个问题是给我们省局提的，很有针对性，需要跟省局去对接。

 

　　 （针对有参比的参比制剂，但是参比制剂的原厂商不提供他的厂商证明，换句话说它没有跟国内进口的或原产地的承诺，这个承诺需要我们这些仿制药企业去让原研药企业提供一个进口的药品和原产国药品一致的承诺，这个承诺实际上在参比制剂申报的过程中需要提交的。）

 

　　19. 我能查到很多标准，但是这些标准之间的方法差异较大，如何选择？不同介质使用的对照品溶液的配置方法如何选择？

 

　　答：这些所选的文献参考或者所用的，都是应该由企业这边来决定的，包括一致性评价这样的工作，你做的那些实验，不管是体内的还是体外的，你的目的就是为了向审批员证明你的产品与原研或者参比是一致的，并不是我们要设定一个限度，然后达到这个限度就可以，没达到这个限度就不行。像不同溶出度介质的选择，不同溶出度所选对照品溶液的选择，可能一种品种可以，但是换一种品种这个方法就是不可以的，所以我们对于这些方法或者参数选择时遵循着一定的基本原则，没有说是通用的选择方法。

 

　　20. 美国参比制剂RLD一般都是大规格，同厂家的小规格是否可作为一致性评价？

 

　　答：（这个问题不是我讲的，但是我可以把我的理解告诉大家）首先，我们在选择时应该遵循指导原则以及目前出台的各种文件，我们做一致性评价参比制剂选择首选的是原研，这里，如果同剂型同规格，从方法上来说，理论上比较的误差是最小的，所以我们没必要因为他在国外的大规格是RLD那我们就只选大规格，明明有小规格、有同规格的我们不选。参比制剂的选择也是应该把握它的原则，不能说我就只选RLD而其它规格的就不行。

 

　　21. 三批参比存在差异，怎么确定曲线？做到三批是平均，还是怎么选？

 

　　答：如果参比差异非常大，那么首选应该怀疑这个品种是否能当参比。

 

　　22. 建立方法是采用哪种样品，是参比制剂还是自制的仿制制剂？

 

　　答：其实刚才的PPT里讲到了，我们开展的预实验建立方法采用的是参比制剂。

 

　　23. 药检所所用到的参比制剂由企业提供还是药检所自己解决？

 

　　答：审核时的参比制剂由企业提供。

 

　　24. BE实验中，性别的比例如何执行？原研的FDA审核报告中说该产品没有性别差异，那么在实际的试验时性别比例应该如何要求？

 

　　答：我刚才讲到我们为什么在受试者这方面会有所调整，就是说有实验数据表明，受试者中女性的变异性比男性大。原研审批报告中同一种药物在性别方面没有差异，是指他的AUC和Cmax没有差异吗？女性受试者变异情况比男性大，因此从统计学角度来说，是需要一定的比例差异的。另外，FDA审核报告中，新药评价和仿制药评价的目的是不一样的，因此实验设计可能会有一些差异。女性受试者的比例我们没有做严格的限定，主要看的是适应症、药物的药理作用、将来适用的人群是怎么样的，如果是一般的人群，那么我们就规定一个适当的比例，没有确切的数据，而现在的指导原则也只是一个引导性的，就是说尽量提供一个有代表性人群的数据。

 

　　25. 有一个具体的药物，人体吸收率较低，国外采用的指标进行一致性评价，那么我们是否也可以采用这个？

 

　　答：我觉得国外的一些指导原则参考我们是可以借鉴的，你要结合你自己的品种，实验设计时一定要以临床疗效评价为指标，要结合患者实际用药的情况。那么你选择的这个指标够不够完备，是不是足以说明临床的疗效，还是要根据这个药物的药理作用、临床作用的机制是什么、临床观察中有哪些指标可以参考。就是说国外的指导原则可以作为参考，只是作为申请人你对你自己的品种最为了解，对他将来的临床疗效可能会有一个预期，这个时候你要发挥你的主观能动性参考国外的指导原则。